目的

Thomsen‐Friedenreich antigen (T 抗原) 是指紅血球上的 Sialic acid 被細菌所產生的 neuraminidase 破壞之後，所呈現出的抗原。由於大多數的成人血液中皆含有 Anti-T 的抗體，過去曾有案例指出此抗體可能造成曝露出 T 抗原之紅血球溶血，因此本院目前針對 T 抗原陽性的病人給予洗滌紅血球，並儘量避免血漿類的血品使用，如需輸用血小板，則給予減少血漿之血小板。然而，洗滌紅血球並無設庫存需特別向捐血中心訂製，減少血漿的製作也相當耗時繁鎖，而且在血品開封後，洗滌紅血球保存期限縮短為 24 小時，血小板為 4 小時，同時有增加細菌汙染的可能，更有文獻指出，血小板在移除血漿之後，血小板的活性會下降(Veeraputhiran et al. 2011)。本文將搜尋過去文獻，討論對於 T 抗原活化的病人是否必須輸用洗滌紅血球或是減少血漿之血小板。

T 抗原與 Anti-T 抗體

在 1925 年就發現到在測血型時，受到細菌汙染的檢體容易造成紅血球的多重凝集，而容易使血型檢驗錯誤。最先是由 Thomsen 現到這個現象，而 Friedenreich 進一步找出造成此現象的細菌酵素，它會使紅血球上的隱藏抗原顯露出來，後人稱此隱藏抗原為 Thomsen‐Friedenreich antigen 簡稱 T 抗原，而成人血漿中都含有可凝集露出 T 抗原紅血球的抗體 Anti-T(Crookston et al. 2000)。較常見會引起 T 抗原曝露的細菌包含 Streptococcus pneumoniae、Clostridium perfringens、Vibrio cholera，它們產生的 neuraminidase 能移除紅血球上的 Sialic acid，讓在下面的 beta-linkage 之 D-galactose 結構曝露出來，成為 T 抗原的位置，這個現像稱為 T 抗原活化。臨床上 T 抗原活化常見於受肺炎鏈球菌感染或患有壞死性小腸結腸炎之新生兒(Klein, Novak, and Novak 1986; Wang et al. 2011)，以及重症菌血症之成年人(Lenz et al. 1987)。Anti-T 的形成方式與 ABO 血型的 Anti-A 及 Anti-B 類似，一般認為是人類在接觸到細菌或其他環境抗原之後而產生，因此剛出生的嬰兒體內沒有 Anti-T，需到大約 3 個月以後才開產生，到 2 歲之後可到達與成年人相當的量。Anti-T 是屬於 IgM 冷型抗體，4℃反應較 37℃反應較強，不會固定補體。T 抗原的檢驗方式，可利用花生萃取的凝集素 (Arachis hypogaea)與紅血球反應，若紅血球凝集則表示該紅血球上有露出 T 抗原(des Roziers et al. 2011)，但需要注意的是，花生水萃取物也會和其他類 T 抗原產生多重凝集，像是 Th、Tx 等。

T 抗原活化與溶血反應的相關性

臨床上陸續發現一些 T 抗原曝露的病人在輸注血漿之後產生溶血反應的個案(Crookston et al. 2000)，過去都認為是 Anti-T 所造成的溶血反應。然而，後續針對這部分的研究結果並不一致：

體外實驗有觀察到 T 抗原活化的紅血球在與血漿反應後會有溶血的現象。
Anti-T 是屬於 IgM 冷型抗體，室溫反應較強，37℃反應較弱，而且不會固定補體。
T 抗原曝露的病人，即使在輸注血漿之後， DAT 通常都是陰性。
T 抗原並不是臨床上常規的檢驗項目，依照過去理論，會有許多 T 抗原活化的病人在輸注血漿後產生溶血反應，但這種情況非常少見。
在動物實驗中，輸注使用 neuraminidase 處理過的紅血球，其存活在受血個體的時間大幅下降，但是與 Anti-T 的價數強度沒有關連性。
微生物所產生的毒素會直接造成紅血球溶血，與紅血球上是否有 T 抗原無關。

這些證據都不支持 Anti-T 會造成 T 抗原活化之紅血球溶血的說法。

在一篇案例中(Moh-Klaren et al. 2017)，一名足月出生被診斷為壞死性小腸結腸炎的新生兒，同時有C. perfringens 感染，在輸完血漿之後產生嚴重的溶血反應。實驗室結果發現，該名新生兒的血球與 Arachis hypogaea 反應為 4+，屬於較強的 T 抗原活化，而其 DAT 為陰性，沖出液亦無檢測出 Anti-T。由於病人的貧血持續惡化，因而使用洗滌紅血球換血，並同時給予洗滌的血小板，但仍在出生後 11 天因多重器官衰竭死亡。事後檢測輸進去的血漿，會與 neuraminidase 處理過的紅血球產生凝集，4℃ 反應為 4+ (titer: 8X)，但是在 37℃ 的反應只有 1+，屬於 IgM 抗體。依照檢測出的抗體特性，作者認為 Anti-T 造成如此嚴重溶血的可能性很低。

2011年的研究顯示(des Roziers et al. 2011)，大約只有1.9%的成年人，其血漿中的 Anti-T 能造成 T 抗原之紅血球溶血。Anti-T 的溶血能力與凝集能力成正相關性，同時也跟紅血球上曝露 T 抗原的量成相關性。一般成年人血漿中 Anti-T 的溶血能力比 Anti-A 或 Ant-B 的溶血能力弱很多，可能只對於 T 抗原非常多的紅血球才有臨床意義。

過去研究中有發現(Roseff 2017)，sialic acid 可以避免補體活化所造成的溶血，它可以與 complement factor H 結合，並與 C3b 的親合力增加，進而抑制替代路徑的 C3 convertase。也有研究指出，細胞在去除 sialic acid 之後，其表面的古典路徑較容易被活化。紅血球在老化的過程中，sialic acid 會逐漸減少，這與老化紅血球被清除有關。這些機轉說明了 sialic acid 在維持紅血球細胞膜有很重要的角色，因此 T 抗原活化的紅血球被破壞可能與 Anti-T 無關。

T 抗原曝露病人之輸血策略

在輸血策略上，早期認為血漿中的 Anti-T 會造成溶血反應，因而避免使用含有血漿的血品，像是洗滌紅血球及洗滌血小板。如果必須輸血漿，則給予 Anti-T 價數較弱的血漿。

馬偕醫院在 2011 年針對患有壞死性小腸結腸炎之新生兒進行回顧型研究(Wang et al. 2011)。該院過去對於壞死性小腸結腸炎之新生兒進行常規 T 抗原篩檢，在 2000 年至 2007 年間，共有 43 名新生兒患有壞死性小腸結腸炎，其中只有 4 名新生兒的 T 抗原檢驗呈陽性。這 4 名新生兒，輸了 Packed RBC 的兩位病人及另外兩位只輸了洗滌紅血球的病人皆沒有出現溶血反應。該篇作著認為，針對 T 抗原活化的壞死性小腸結腸炎之新生兒準備洗滌紅血球是沒有效率的。不儘可能會造成輸血延遲或是血品報廢，更增加輸血感染的風險。

另一篇 2017 年的研究篩檢了 266 位新生兒(Moh-Klaren et al. 2017)，其中一位有輕微的 T 抗原活化，另外三位新生兒有明顯的 T 抗原活化，都被診斷為壞死性小腸結腸炎，他們的紅血球與 Arachis hypogaea 反應為 4+。然而這三位 T 抗原活化的病人皆輸用未經洗滌的血品，輸血後都沒有溶血反應產生。透過這些數據，這篇作者認為沒有必要針對壞死性小腸結腸炎的新生兒進行 T antigen 篩檢，即使他們 T 抗原被活化，也沒有理由限制這些病人使用血漿類的血品。

結果討論

過去發現幾例輸用血漿類血品所造成的 T 活化病人溶血的個案，使得臨床對於 T 活化的病人採取限制血漿類血品輸用的輸血策略，並進一步懷疑 Anti-T 是造成溶血反應的元兇。隨著後續的研究越來越多，發現到 Anti-T 在體外的溶血能力有限(des Roziers et al. 2011)，理論上是不會造成嚴重的溶血反應，而臨床統計上也沒有找到輸用血漿血品造成 T 活化病人溶血的相關性(Wang et al. 2011; Moh-Klaren et al. 2017)，以目前較近期的研究，都偏向不使用限制血漿血品輸用的輸血策略。除了找不到輸血漿會造成溶血的證據之外，當病人凝血功能異常時，不給予血漿反而會對病人造成更大的傷害。使用減少血漿的血小板或紅血球，不儘需耗時處理，開封之後，更有增加細菌汙染的可能性，同時也有研究指出，血小板在減除血漿之後活性下降(Veeraputhiran et al. 2011)，這可能導致病人需要更多的血小板。

文獻中仍有提到少數個案在輸用血漿之後產生嚴重的溶血反應(Moh-Klaren et al. 2017; Crookston et al. 2000)，雖然大部分的研究已經排除了 T 抗原與 Anti-T 的反應為主要原因，並推測細菌產生的毒素，可能更為重要(Eder and Manno 2001)，也發現到紅血球表面的 sailic acid 被移除之後會造成紅血球的細胞膜容易因補體路徑活化而被破壞(Roseff 2017)，到底是血漿中哪種物質會速病人紅血球的破壞，還需要更進一步的研究。

本院目前有提供臨床 T antigen 的檢驗項目，並針對 T 抗原活化的病人給予洗滌紅血球，由於捐血中心並沒提供洗滌血小板，所以改由提供自製減少血漿之血小板。對於是否在繼續提供減少血漿之血小板的問題，可能需要再與臨床醫師討論 T antigen 在臨床的重要性，包含醫師對於 T antigen 結果的看法，以及血品的使用時機。但在搜尋完文獻之後，認為這樣的策略並非必要，且上本院相關的案例非常少，為了少數個案購買新的血品專用離心機實在不符合成本效益，再加上文獻中已明確指出血小板在減少血漿的過程中，會使血小板活性降低，若輸進病人的血小板無效，對病人的傷害可能會比輸進血漿來得嚴重，因此取消供應減少血漿之血小板應該不會對於病人造成危害。至於紅血球方面，文獻所得的結果認為 T 抗原活化病人也不需要使用洗滌紅血球，但若臨床有遇到特殊案例必須使用洗滌血品時，仍會向捐血中心訂製洗滌紅血球。

參考資料

Crookston, K. P., A. P. Reiner, L. J. N. Cooper, R. A. Sacher, M. A. Blajchman, and N. M. Heddle. 2000. “RBC T Activation and Hemolysis: Implications for Pediatric Transfusion Management.” Transfusion 40 (7): 801–12.

Eder, Anne F., and Catherine S. Manno. 2001. “Does Red-Cell T Activation Matter?. Annotation.” British Journal of Haematology 114 (1): 25–30.

Klein, R. L., R. W. Novak, and P. E. Novak. 1986. “T-Cryptantigen Exposure in Neonatal Necrotizing Enterocolitis.” Journal of Pediatric Surgery 21 (12): 1155–58.

Lenz, G., U. Goes, D. Baron, U. Sugg, and W. Heller. 1987. “Red Blood Cell T-Activation and Hemolysis in Surgical Intensive Care Patients with Severe Infections.” Blut 54 (2): 89–96.

Moh-Klaren, Julia, Gwellaouen Bodivit, Myriam Jugie, Philippe Chadebech, Laurent Chevret, Mostafa Mokhtari, Xavier Chamillard, et al. 2017. “Severe Hemolysis after Plasma Transfusion in a Neonate with Necrotizing Enterocolitis, Clostridium Perfringens Infection, and Red Blood Cell T-Polyagglutination.” Transfusion 57 (11): 2571–77.

Roseff, Susan D. 2017. “Cryptantigens: Time to Uncover the Real Significance of T-Activation.” Transfusion.

Roziers, N. Burin des, G. Bodivit, P. Chadebech, R. Nzouakou, P. Bierling, and F. Noizat-Pirenne. 2011. “Anti-T Haemolysins: The Effects of Sialic Acid Removal and 2-Aminoethylisothiouronium Bromide Treatment of Erythrocytes on Immune Lysis.” Vox Sanguinis 100 (4): 401–8.

Veeraputhiran, Muthu, Jerry Ware, Judith Dent, Joshua Bornhorst, Ginell Post, Michele Cottler-Fox, Gina Pesek, John Theus, and Mayumi Nakagawa. 2011. “A Comparison of Washed and Volume-Reduced Platelets with Respect to Platelet Activation, Aggregation, and Plasma Protein Removal.” Transfusion 51 (5): 1030–36.

Wang, Lin-Yen, Yung-Shu Chan, Feng-Chuan Chang, Chang-Ling Wang, and Marie Lin. 2011. “Thomsen-Friedenreich Activation in Infants with Necrotizing Enterocolitis in Taiwan.” Transfusion 51 (9): 1972–76.

關鍵字：血庫, blood bank, 輸血醫學, T antigen, T activation